Systemische Infektionen

Wenn wir eine Uveitis diagnostizieren, dann, weil wir eine intraokulare Entzündung sehen. Diese stellt in der Überzahl der Fälle die klinische Präzipitation einer humoralen und/oder zellulären Immunreaktion dar.

  • Allgemeines, Begriffsklärung

    Dabei ist das Antigen oft nicht bekannt bzw. ein Erreger bei einem spezifischen klinischen Bild bestenfalls zu vermuten. Nur in Ausnahmefällen ist der Gewebsschaden direkt infektiös bedingt, so zum Beispiel bei der Zytomegalie-Retinitis des AIDS-Patienten, oder bei einer beginnenden bakteriellen Keratitis. Sobald der Körper in der Lage ist, eine Immunreaktion aufzubauen, und sobald diese gegen ein spezifisches Antigen oder einen Erreger aktiviert ist, bestimmt sie das klinische Bild. Was wir sehen, korreliert also mit dem Erreger, der diese Reaktion ausgelöst hat, entspricht aber vorwiegend der Immunreaktion des Wirtes. Aus diesem Grund spricht jede Infektion primär auf Steroide an und wird erst dann schlechter, wenn durch die Steroide die Immunkontrolle über die Erreger behindert wird, sodass diese erneut proliferieren können. Da eine anti-infektiöse Therapie auf die Erreger-Replikation, aber nicht auf die Immunreaktion wirkt, stellt sie die Voraussetzung für eine Beruhigung der Uveitis dar, ein unmittelbarer Therapie-Effekt ist aber nicht immer vorhanden, da auch bei einer wirksamen anti-infektiösen Therapie die toten Erreger die Immunreaktion unterhalten, bis sie abgebaut sind (Merke: auch tote Erreger sind gute Antigene!). Deshalb muss eine anti-infektiöse Therapie (zum Beispiel bei der Toxoplasmose) nicht konsequent bis zum Abheilen der Läsionen fortgeführt werden, sondern mit einem Sicherheitsabstand so lange, bis alle Erreger erreicht sind. Danach entscheidet die Intensität der anti-inflammatorischen oder Steroidtherapie darüber, ob das Risiko einer Reaktivierung der Infektion eine Fortführung der anti-infektiösen Therapie oder eine Rezidivprophylaxe rechtfertigt.

  • Grundsätzliches

    Die infektiöse Uveitis ist im Gegensatz zur Keratitis vermutlich praktisch immer Ursache oder Folge einer das Auge sekundär betreffenden Systeminfektion. Nur selten findet man nach Eindringen der Erreger über die Augen-Oberfläche eine Erregerausbreitung per continuitatem in andere Gewebe und Organe, so zum Beispiel bei einzelnen viralen und im Geburtskanal erworbenen Infektionen oder der sehr seltenen Tuberkulose-Primärinfektion der Augenoberfläche. Eine Erregerbesiedelung der Schleimhäute mit Ausbreitung der Infektion beobachtet man gelegentlich bei einer chronischen Pilz- oder bakteriellen Besiedelung der Nasennebenhöhen, meist der Ethmoidalzellen, und der Tränenwege.

    Eine Infektionskrankheit kann entweder kongenital, perinatal oder im Laufe des späteren Lebens erworben sein. Systemische Infektionskrankheiten, die nicht Folge einer Infektion der Augenoberfläche sind, sondern haematogen in das Auge gelangen, präzipitieren infolge des hohen Blutflusses in der Uvea und insbesondere in der Aderhaut fast immer primär als Choroiditis mit sekundärer Ausbreitung in andere intraokulare Gewebe. Dies muss klinisch nicht immer zu erkennen sein. Ausnahmen bilden zum Beispiel Roth-Spots, die vermutlich Mikroabszesse im chorioretinalen Übergangsbereich ohne erkennbare Aderhautbeteiligung bei bakterieller Sepsis darstellen, oder Pilzinfektionen, bei denen die haematogen in die Aderhaut gelangten Erreger erst nach Durchwandern der Netzhaut und Besiedelung des Glaskörpers proliferieren. Ausserdem gilt dies nicht für Infektionen mit den stark neurotropen Herpesviren, die sich entlang der Nervenfasern ausbreiten. Nach primärer Besiedelung intraokularer Gewebe geht die reaktivierte Infektion gerne von den lokalen Besiedelungszentren aus. So präsentiert sich die rezidivierende herpetische Keratouveitis früh meist im Bereich alter stromaler Narben. Und man findet bei Toxoplasmose-Rezidiven frische Läsionen meist in der Nähe alter Narben.

    Nicht ganz erklären lässt sich, warum sich eine Uveitismanifestation sehr viel häufiger im Zusammenhang mit einer sekundären Welle der Infektionsausbreitung (Toxoplasmose) oder mit einer chronischen Infektion (Lues, Borrelien) als bei der primären hämatogenen Aussaat findet. Dies ist der Grund, warum es für viele infektiöse Uveitiden keine guten Tiermodelle gibt. Eine Ausnahme mag die endogene Endophthalmitis bilden, bei der das Erreger-Eindringen bereits unter der primären Bakteriämie beobachtet wird. Deshalb gelingt hier der Erregernachweis aus Blutproben und Blutkulturen im Gegensatz zu einer reaktivierten Infektion relativ häufig. Spätestens im Zusammenhang mit der Serodiagnostik wird die Frage einer primären oder sekundären Infektion und der Zeitpunkt der Primärinfektion sehr relevant, da bei einer intraokular reaktivierten im Gegensatz zu einer primären Infektion nicht zwingend oder sogar meist nicht im Serum IgM-Antikörper gegen den Erreger nachweisbar sind (Serologie „falsch-negativ“, da eine aktive Systeminfektion nicht vorliegt, was auch bei fehlendem IgM die lokale Aktivität nicht ausschliesst).

    Da eine infektiöse Uveitis in über 98% der Fälle die Folge einer sekundären Erregermanifestation in den Augen darstellt, ist die Serologie offensichtlich in der Mehrzahl der Fälle wenig hilfreich für den Beweis der lokalen Aktivität, so dass man bei der okulären Manifestation einer Systeminfektion auf die Anamnese (Risiko- und Expositionsprofil des Patienten, z.B. HIV, i.v.-Drogengenuss, Kontakt mit infektiösen Individuen und Reisen in Endemiegebiete) sowie die klinische Präsentation des Krankheitsbildes angewiesen ist. Andererseits kann eine negative Serologie (keine Erreger-spezifischen IgG-Antikörper nachweisbar) die Diagnose zwar nicht letztlich ausschliessen, macht sie aber recht unwahrscheinlich, weshalb auf die Serologie nicht verzichtet werden kann. Bei einer okulären Toxoplasmose zum Beispiel würde man nicht erarten, dass anti-Toxoplasma-IgM positiv ist, aber anti-Toxoplasma-IgG sollte nachweisbar sein. Ist auch dies negativ, muss eine weitere differentialdiagnostische Abwägung erfolgen.

    Eine Konsequenz aus der Tatsache, dass die Uveitis in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle nicht bei der Primärinfektion entsteht, ist, dass der Allgemeinzustand der Patienten meist gut ist und die systemische infektiologische Abklärung häufig ohne Hinweise für eine Infektionsaktivität bleibt. Die Suche nach einem Infektionsherd (Fokussuche) ist folglich auch nur bei klinischem Verdacht bzw. Hinweisen sinnvoll. Eine Therapie basiert in der Regel auf der klinischen Einschätzung oder dem klinischen Bild, welches zur Verdachtsdiagnose führt (Gold-Standard in der Uveitis-Diagnostik), einer positiven Serologie mit Nachweis spezifischer Antikörper gegen den Erreger und wird meist erst sekundär durch das Ansprechen auf die Therapie gestützt. In unklaren und in Fällen, die kein adäquates Therapieansprechen zeigen, ist eine weiterführende, invasivere Diagnostik erforderlich. Dabei ist die parallele Kammerwasser- und Serumdiagnostik zum Nachweis einer lokalen Antikörperproduktion sehr hilfreich, um eine bestimmte Diagnose nachzuweisen oder unwahrscheinlich zu machen, wenn ein ausreichend spezifischer Verdacht vorliegt. Für ein Screening bzw. eine Analyse mehrerer Antikörper ist die Kammerwasser-Analyse wegen des geringen Vorderkammervolumens nicht geeignet. Bei der Kammerwasser-Analyse ist aber zu beachten, dass die Patienten, die die Vorderkammer einen recht hohen Umsatz hat, sodass Antigene und Erreger-DNA recht schnell eliminiert sind. Bei einer viralen Retinitis zum Beispiel ist zu erwarten, dass innerhalb 48-72 Stunden nach Beginn der anti-infektiven Therapie keine Erreger mehr vorhanden sind (PCR falsch-negativ). Häufig ist eine intensive lokale Steroidtherapie etabliert, bevor die Patienten zur Kammerwasser-Analyse kommen. Dies kann wie eine Vorderkammer-Punktion noch vor Aktivierung einer spezifischen Immunreaktion zu falsch-negativen Ergebnissen in der Antikörper-Diagnostik führen. Denn eine spezifische Immunreaktion wird meist erst innerhalb 10-14 Tagen nach Beginn der Uveitis nachweisbar. Nur selten wird eine Glaskörperbiopsie und sehr selten eine chorioretinale Biopsie zum Nachweis der Erreger mittels PCR oder zytologischen und histologischen Massnahmen aus Zellen und Gewebe erforderlich und notwendig.

  • Spezifische Erkrankungen

    Neben der Tuberkulose als einer zunehmend wichtigen Systeminfektion mit Augenbeteiligung gewinnt auch die Syphilis, insbesondere bei Nicht-Risikogruppen und unabhängig von dem Vorliegen einer HIV-Infektion, an Bedeutung. Im Gegensatz dazu nimmt die Bedeutung der Borreliose als Ursache der Uveitis in den Nicht-Endemiegebieten eher wieder ab. Die Lepra, neben der Tuberkulose die zweite mykobakterielle Form der Uveitis, spielt in unseren Breitengraden keine Rolle. Selten einmal manifestiert sich eine Bartonellose (Katzenkratzkrankheit) an den Augen. Bis auf die Toxoplasmose, die nach wie vor die häufigste infektiöse Form der Uveitis darstellt, sind Parasitosen eher Seltenheiten in Europa und Nordamerika, darunter am häufigsten die Toxokariose, sehr selten Zystizerkose und Kryptokokkose, letztere insbesondere bei Patienten mit schweren Immundefekten oder Immunsuppression. Die Onchozerkose als Ursache der Flussblindheit ist in unseren Breitengraden kaum anzutreffen (Reise-Anamnese!). Unter den Virusinfektionen mit Augenbeteiligung stehen die Herpesviren klar im Vordergrund, wobei Herpes simplex und Varicella zoster Virus sich selten im Bereich der hinteren Augenabschnitte, sondern vorwiegend im Bereich der vorderen Augenabschnitte manifestieren, wohingegen die CMV-Infektionen sich häufiger an der Netzhaut des immunsupprimierten und AIDS-Patienten als als anteriore Uveitis bei immunkompetenten Patienten zeigt. Rötelnviren wurden primär vor allem mit der kongenitalen Rötelninfektion (Trias Schwerhörigkeit, Sehbehinderung und geistige Retardierung) assoziiert, wurden jedoch in letzten Jahren häufig auch bei Patienten mit Heterochromiezyklitis als Ursache identifiziert.

  • Diagnostik

    Die Wahrscheinlichkeit einer Infektion als Uveitis-Ursache ist ausreichend gross, dass immer daran zu denken ist. Der klinische Eindruck ist dabei für die diagnostische Ausrichtung entscheidend. Dabei gilt: häufiges ist häufig! Bei atypischen Veränderungen muss wieder vermehrt an die Lues und Tuberkulose gedacht werden. Die neu beschriebenen vorwiegend viralen Infektionen (Rickettsiose, West Nile Virus, Rift Valley und Dengue-Fieber, Chikungunya und andere) können in unterschiedlichsten klinischen Manifestationsformen auftreten von Konjunktivitis bis zu schwerer Retinitis, sind aber sicher so selten, dass diese nicht in eine primäre Differentialdiagnose der Uveitis gehören. Immer sind neben der spezifischen Diagnostik auch die Disposition des Patienten für die Erkrankung und Komorbiditäten zu evaluieren. Eine zugrunde liegende systemische Infektion muss nicht bekannt sein.

  • Zeitliche Dynamik

    Die Schwere der Entzündungsreaktion und die zeitliche Dynamik der Erkrankung hängen von der Erregerdichte im Gewebe, der Virulenz des im Einzelfall beteiligten Erregers auf der einen Seite und der immungenetischen Disposition und Immunkompetenz gegenüber der Infektion auf der anderen Seite ab. Der Erreger einer kongenitalen oder perinatalen Infektion richtet sehr viel mehr Schaden an als bei einer Infektion nach Ausreifung des Immunsystems, ein gesundes Immunsystem reagiert bei Erstkontakt kräftig, bei reaktivierter Infektion jedoch oft weniger heftig, da eine spezifische Abwehr bereits etabliert ist, was für Uveitis-Rezidive gilt. Wenn also ein Patient eine foudroyant aufblühende Uveitis zeigt, ist eine akute Frischinfektion mit einem schnell replizierenden Erreger anzunehmen (Beispiel virale Netzhaut-Nekrose), wohingegen langsam proliferierende Erreger eine verhältnismässig geringe Entzündungsreaktion induzieren, die gar nicht unbedingt primär an eine Infektion denken lassen (Beispiel Tuberkulose). Die Aggressivität der Diagnostik und Therapie orientieren sich an der Dynamik und Progression der systemischen oder lokalen Entzündungsaktivität. Es bleibt zu berücksichtigen, dass bei vielen Parasitosen und Pilzinfektionen auch nach erfolgreicher Therapie ein chronischer Reizzustand persistiert, sodass eine Restaktivität nicht auszuschliessen ist. Ein solcher Reizzustand bedeutet aber nicht zwingend das Vorhandensein replikationsfähiger Erreger, sonder ist oft gegen noch vorhandene Erreger-Antigene gerichtet und kommt erst nach Antigen-Entfernung zur Ruhe. Die Pilz-Endophthalmitis ist ein typisches Beispiel dafür.

  • Zusammenfassung

    Systeminfektionen als Ursache einer Uveitis sind häufig. Die Abklärung ist trotzdem in der Mehrzahl der Fälle schwierig, da eine Augenbeteiligung mit Uveitis nur selten einmal bei der Primärinfektion, sondern meist erst bei der reaktivierten Infektion auftritt. Deshalb ist die Serodiagnostik nur bedingt aussagekräftig und nicht beweisend. Häufig geben klinisches Bild der Uveitis-Präsentation und Verlauf die wichtigsten Hinweise für die differentialdiagnostische Eingrenzung. Bei der Abklärung ist darauf zu achten, welche disponierenden Faktoren die aktuelle Situation beeinflussen, da dies Einfluss auf die Therapie-Strategie hat. Die Therapie richtet sich einerseits gegen die infektiöse Ursache und ist in aller Regel systemisch, da die Infektionsquelle der gesamte Organismus ist. Andererseits ist meist zusätzlich eine Kontrolle der Entzündungsreaktion durch lokale und gegebenenfalls auch systemische Steroide erforderlich, um entzündliche Gewebsschäden weit möglichst zu verhindern. Eine alleinige anti-entzündliche Therapie führt in höherer Dosierung zu einer Exazerbation der Infektionsaktivität und ist deshalb obsolet.